Blut-Hirn-Schranke

Die Blut-Hirn-Schranke, auch Blut-Gehirn-Schranke genannt, ist eine bei allen Landwirbeltieren (Tetrapoda) im Gehirn vorhandene physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem. Sie dient dazu, die Milieubedingungen (Homöostase) im Gehirn aufrecht zu erhalten und sie von denen des Blutes abzugrenzen. Endothelzellen, die über Tight Junctions eng miteinander verknüpft sind und die kapillaren Blutgefäße zum Blut hin auskleiden, sind der wesentliche Bestandteil dieser Barriere. Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern, Toxinen und Botenstoffen. Sie stellt einen hochselektiven Filter dar, über den die vom Gehirn benötigten Nährstoffe zugeführt und die entstandenen Stoffwechselprodukte abgeführt werden. Die Ver- und Entsorgung werden durch eine Reihe spezieller Transportprozesse gewährleistet.

Andererseits erschwert diese Schutzfunktion des Gehirns die medikamentöse Behandlung einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen, da auch sehr viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ist ein aktuelles Forschungsgebiet, um auch diese Krankheiten behandeln zu können. Nur sehr wenige – ausgesprochen seltene – Erkrankungen stehen in unmittelbarem Zusammenhang mit der Blut-Hirn-Schranke, während sie selbst von einer deutlich höheren Anzahl weitverbreiteter Erkrankungen betroffen sein kann. Eine so hervorgerufene Störung oder Schädigung der Blut-Hirn-Schranke ist eine sehr ernst zu nehmende Komplikation.

Die ersten Versuche, die auf die Existenz dieser Barriere hindeuteten, führte Paul Ehrlich 1885 durch. Er interpretierte seine Versuchsergebnisse allerdings falsch. Der endgültige Nachweis der Blut-Hirn-Schranke erfolgte 1967 durch elektronenmikroskopische Untersuchungen.

Aufgaben der Blut-Hirn-Schranke

Das Gehirn hat beim Menschen einen Anteil von etwa 2 % an der Körpermasse. Der Anteil am Nährstoffbedarf liegt aber bei ungefähr 20 %. Im Gegensatz zu anderen Organen im Körper verfügt das Gehirn über äußerst geringe Nährstoff- oder Sauerstoff-Reserven. Auch sind die Nervenzellen nicht in der Lage, den Energiebedarf anaerob, das heißt ohne elementaren Sauerstoff, zu decken. So führt eine Unterbrechung der Blutzufuhr zum Gehirn nach zehn Sekunden zur Bewusstlosigkeit und bereits wenige Minuten später sterben die Nervenzellen ab. Je nach Aktivität eines Hirnareals können dessen Energiebedarf und -reserven sehr unterschiedlich sein. Um die Versorgung dem jeweiligen Bedarf anpassen zu können, regeln diese Areale ihre Blutversorgung selbsttätig.

Die komplexen Funktionen des Gehirns sind an hochempfindliche elektrochemische und biochemische Vorgänge gebunden, die nur in einem konstanten inneren Milieu, der Homöostase, weitgehend störungsfrei ablaufen können. So dürfen beispielsweise Schwankungen des Blut-pH-Wertes nicht an das Gehirn weitergegeben werden. Schwankungen der Kalium-Konzentration würden das Membranpotenzial der Nervenzellen verändern. Die in den Blutgefäßen zirkulierenden Neurotransmitter dürfen nicht in das Zentralnervensystem gelangen, da sie den Informationsfluss der dort vorhandenen Synapsen erheblich stören würden. Zudem sind die Neuronen bei einer durch eine Milieuschwankung hervorgerufenen Schädigung nicht regenerationsfähig. Letztlich muss das Gehirn, als zentral steuerndes Organ, auch vor der Einwirkung von körperfremden Stoffen, wie beispielsweise Xenobiotika und Krankheitserreger, geschützt werden. Die weitgehende Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für im Blut befindliche Pathogene, Antikörper und Leukozyten macht sie zu einer immunologischen Barriere.

Andererseits entstehen durch den hohen Energiebedarf des Gehirns – im Vergleich zu anderen Organen – überdurchschnittlich große Mengen von Stoffwechsel-Abbauprodukten, die über die Blut-Hirn-Schranke auch wieder abgeführt werden müssen.

Um all diese Funktionen (Versorgung, Entsorgung und Homöostase) zu gewährleisten, weist das zerebrale Blutgefäßsystem , im Vergleich zum peripheren Blutgefäßsystem, eine Reihe von strukturellen und funktionellen Unterschieden auf. Diese Differenzierung bewirkt eine weitgehende Abtrennung des Gehirns vom umgebenden extrazellularen Raum und ist für den Schutz des empfindlichen neuronalen Gewebes, sowie für den Erhalt eines konstanten inneren Milieus von essentieller Bedeutung.

Veränderungen der Funktion der Blut-Hirn-Schranke bewirken Änderungen des Zustands des Zentralnervensystems, was wiederum zu Funktionsstörungen oder Erkrankungen im ZNS führen kann. Dem entsprechend stehen eine Reihe von neurologischen Erkrankungen mittelbar oder unmittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung.

Das Endothel

Die Kapillargefäße werden – wie in den peripheren Blutgefäßen auch – von Endothelzellen gebildet. Das Endothel peripherer Kapillaren hat, für den Austausch von Wasser und darin gelösten oder suspendierten Stoffen zwischen dem Blut und der extrazellulären Flüssigkeit des umliegenden Gewebes, Öffnungen (Fenestrierungen) von ca. 50 nm Durchmesser und Zwischenzellspalten von 0,1 bis 1 µm Weite. Zwischen den Endothelzellen im Gehirn gibt es dagegen keine Fenestrierungen und keine Intrazellularspalten, weshalb man auch von einem kontinuierlichen Endothel spricht. Die dem Innenraum der Kapillare zugewandte (luminale) Membran unterscheidet sich bezüglich der Art der Membranproteine erheblich von der dem Interstitium zugewandten apikalen Seite.

Die Anzahl an pinozytotischen Vesikeln, die eine Endozytose von gelösten Substanzen ermöglichen, ist im Endothel des Gehirns sehr gering.
Vergleich des Permeabilitätsoberflächenproduktes von Kapillargefäßen verschiedener Organe. Die Durchlässigkeit der Kapillaren für fünf verschiedene Modellsubstanzen unterschiedlicher Größe (halblogarithmische Darstellung).

Im Gegensatz dazu ist die Anzahl an Mitochondrien etwa 5 bis 10 mal höher als in den peripheren Kapillaren. Dies ist ein Hinweis auf einen hohen Energiebedarf der Endothelien – unter anderem für aktive Transportprozesse – und eine hohe Stoffwechselaktivität. Die Blut-Hirn-Schranke ist nicht nur eine physikalische, sondern auch eine metabolische beziehungsweise enzymatische Barriere. In der Zellmembran der Endothelien befindet sich eine Reihe von Enzymen in deutlich höherer Anzahl, als beispielsweise bei den Zellen des Parenchyms. Dazu gehören unter anderem γ-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase und Glucose-6-Phosphatase. Metabolisierende Enzyme wie Catechol-O-Methyltransferase, Monoaminooxidase oder Cytochrom P450 sind ebenfalls in einer relativ hohen Konzentration in den Endothelien aktiv. Auf diese Weise werden viele Substanzen bereits vor oder während ihres intrazellulären Transportes metabolisiert. Die Endothelzellen sind mit 0,3 bis 0,5 µm äußerst dünn. Enterozyten, die Epithelzellen des Darmes sind im Vergleich dazu mit 17 bis 30 µm erheblich höher. Das Verhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden liegt, wie bei anderen Endothelzellen auch, bei 0,7.[20] Reine Diffusionsprozesse durch die Zellmembran sind daher über die Blut-Hirn-Schranke ähnlich schnell wie bei anderen Endothelzellen. Die Endothelzellen weisen auf ihrer Zellmembran für die Regulation des Wasserhaushaltes des Gehirnes eine Vielzahl von Aquaporinen auf. Diese Kanäle ermöglichen Wassermolekülen die freie Diffusion, sowohl in Richtung Gehirn, als auch zum Blut.

Die nicht vorhandenen Fenestrierungen und der Mangel an pinozytotischen Vesikeln stellen die passive Barriere der Blut-Hirn-Schranke dar. Diese Barrierewirkung ist physikalisch über ihren elektrischen Widerstand quantifizierbar. Bei einer gesunden adulten Farbratte liegt der Widerstand bei ungefähr 1500 bis 2000 Ohm/cm². Dagegen liegt der Wert für die Kapillaren im Muskelgewebe bei etwa 30 Ohm/cm².

Die später noch ausführlicher beschriebenen aktiven Transportersysteme des Endothels bilden die aktive Barriere der Blut-Hirn-Schranke.