Antibiotikum

Antibiotika (v. altgriech. ἀντί- „anstelle, gegen“ und βίος „Leben“ mit lateinischer Endung; Einzahl Antibiotikum) sind Medikamente, mit denen Infektionskrankheiten behandelt werden. Antibiotika werden in der Medizin gegen bakterielle Infektionen oder Infektionen durch Protozoen eingesetzt. Zudem spricht man im Zusammenhang mit desinfizierend wirkenden Pflanzen von pflanzlichen Antibiotika.

Geschichte

Entdeckung und Anwendung der Antibiotika gehören zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte.

Bereits dreißig Jahre vor Alexander Fleming, dem „offiziellen“ Entdecker des Penicillins, schrieb der französische Militärarzt Ernest Duchesne seine Doktorarbeit über die Beobachtung, dass bestimmte Schimmelpilze über antibiotische – also Bakterien abtötende – Eigenschaften verfügen. Er gilt heute als erster Entdecker der antimikrobiellen Wirksamkeit von Schimmelpilzen. Angeregt wurden seine Forschungen durch die Beobachtung, dass die im Militärhospital beschäftigten arabischen Stallknechte die Sättel für die Pferde in einem dunklen, feuchten Raum aufbewahrten, um die Bildung von Schimmelpilzen zu fördern. Auf Duchesnes Frage, warum sie das täten, antworteten die Stallburschen, dadurch würden die Wunden, die durch das Scheuern der Sattel entstünden, schneller abheilen. Daraufhin bereitete Duchesne eine Lösung aus diesen Schimmelpilzen zu und injizierte sie mehreren erkrankten Meerschweinchen. Wie sich herausstellte, genasen alle Versuchstiere nach verabfolgter Injektion.

Anschließend studierte Duchesne die Wechselwirkung zwischen Escherichia coli und Penicillium glaucum in einer Reihe peinlich genau durchgeführter Experimente. Dabei stellte sich heraus, dass in einer Kultur, die lediglich diese beiden Spezies enthielt, der Pilz in der Lage war, das Bakterium zu eliminieren. Des Weiteren zeigte sich, dass ein Versuchstier, das mit einem Typhusbazillus in einer normalerweise tödlichen Dosis beimpft wurde, keinerlei Anzeichen einer Erkrankung zeigte, mithin also völlig gesund war – sofern es zuvor ebenfalls mit Penicillium glaucum beimpft worden war (in dieser Hinsicht weichen die Ergebnisse von Duchesne von den Ergebnissen von Fleming ab: der von Fleming entdeckte Stamm Penicillium notatum zeigte bei Typhus keinerlei Effekte).

Seine Doktorarbeit mit dem Titel „Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes” („Untersuchungen zum Überlebenskampf der Mikroorganismen: Der Antagonismus von Schimmelpilzen und Mikroben“), die er im Jahre 1897 zur Erlangung der Doktorwürde einreichte, war die erste wissenschaftliche Arbeit, die sich mit den Möglichkeiten eines therapeutischen Einsatzes von Schimmelpilzen aufgrund deren antimikrobieller Eigenschaften auseinandersetzte. Seinerzeit lehnte das Institut Pasteur die Doktorarbeit des damals völlig Unbekannten und gerade erst 23-Jährigen ab. Duchesne drängte auf mehr Forschungen, aber der Militärdienst hinderte ihn daran, auf diesem Gebiet weitere Aktivitäten zu entfalten. Erst 1949, fünf Jahre nachdem Alexander Fleming den Nobelpreis erhalten hatte, wurde Duchesne von der französischen Académie de Médecine posthum für seine Verdienste geehrt.

Vielfach wird heute noch das 1910 von Paul Ehrlich eingeführte Arsphenamin als das zuerst entdeckte Antibiotikum der Geschichte angesehen. Sein Wirkungsspektrum war auf Spirochäten begrenzt (Schmalspektrum-Antibiotikum); es ermöglichte dadurch erstmals eine wirksame und relativ ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis. Arsphenamin ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelöst worden. Als nächstes Antibiotikum wurde dann 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht.

Penicillin als das nächste medizinisch eingesetzte Antibiotikum konnte im Gegensatz zu den vorher genannten Antibiotika nicht chemisch synthetisiert werden, sondern musste durch Mikroorganismen (Pilze) hergestellt werden. Obwohl die antibiotische Wirkung des Schimmelpilzes Penicillium notatum (heute Penicillium chrysogenum) bereits viele Jahre bekannt war, konnte erst 1942 der erste Patient mit Penicillin behandelt werden, da es Schwierigkeiten gab, den Stoff in nennenswerter Menge zu isolieren. Mit dem Penicillin begann der eigentliche Siegeszug der Antibiotika in der Medizin. Die Erfolge des Penicillins führten zur Suche und Entdeckung vieler weiterer Antibiotika: Streptomycin, Chloramphenicol, Aureomycin, Tetracyclin und viele andere. Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab.

Der bekannteste „Produzent“ von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum (früher P. notatum). Sein Produkt, das Penicillin, ist heute in der Laiensprache ein Synonym für Antibiotika. Auch heute noch werden die zahlreichen, medizinisch verwendeten Antibiotika biotechnologisch durch Bakterien wie den Streptomyceten produziert. Eine ebenfalls sehr große Gruppe von Antibiotika sind Semisyntheseprodukte, die also chemisch verändert wurden, sich aber auch von natürlichen Produzenten ableiten. Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt, d.h. man verzichtet vollständig auf einen biotechnologischen Verfahrenschritt.

In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstärkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht. Heute zählen Antibiotika zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den größten Einzelbereich nach der gesamten Erfassung unseres Arzneimittelverbrauchs. Von den heute etwa 8.000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet. In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2.775 Antibiotikapräparate zugelassen. 1987 hatten 10 bis 15 dieser Präparate einen Marktanteil von etwa vier Fünftel des Gesamtumsatzes. Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins 9 %.

Wirkung

Ansatzpunkt für die gewünschte Wirkung sind Strukturen oder Mechanismen der Bakterienzellen, die in tierischen bzw. menschlichen Zellen nicht vorkommen. So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese erfolgen. Bakterien sind die einzigen bekannten Organismen, deren Zellwand aus Murein besteht. Dieser Zucker kommt ausschließlich in Bakterien vor – kein anderes bekanntes Lebewesen kann Murein produzieren. Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA-Replikation als der Mensch. Menschliche Zellen bilden auch keine Folsäure wie Bakterien, sondern nehmen sie mit der Nahrung auf. Nur so ist es möglich, dass Antibiotika für den Menschen vergleichsweise gut verträglich sind.

Man unterscheidet verschiedene Antibiotikagruppen, welche unterschiedliche Angriffsorte und Wirkungsweisen aufweisen.

β-Lactame 

β-Lactam-Antibiotika (kurz β-Lactame) binden an das PBP (Penicillin-Binde-Protein oder auch Transpeptidase). Dieses Protein ist zuständig für das Entstehen der Peptidbindungen in der Zellwand. Wegen des Fehlens ausreichender Mengen PBP entstehen schon während des Bakterienwachstums Läsionen in der Zellwand, die Membran verliert demzufolge die Selektivität ihrer Permeabilität und kann die Zytoplasmakonzentration nicht mehr regulieren (die Nährstoffe werden 'verdünnt', siehe Osmose). Nach gewisser Zeit wird das Bakterium lebensunfähig. Unter extremen Bedingungen (Labor) lassen sich regelrecht 'platzende' Bakterienzellen beobachten. β-Lactame wirken im Prinzip bakterizid. Typische Derivate von β-Lactam sind Penicilline (weiter unterteilt in Benzypenicilline, Oralpenicilline, Aminopenicilline, Isoxazylpenicilline, Acylaminopenicilline), Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme. Des Weiteren gibt es β-Lactamase-Inhibitoren, welche zusammen mit β-Lactamen verabreicht werden, um die Wirkung von im Bakterium vorhanden β-Lactamasen abzuschwächen. Feste Kombinationen sind Clavulansäure + Amoxicillin, Sulbactam + Ampicillin, Tazobactam + Piperacillin.

Glykopeptide 

Glykopeptide gehören ebenfalls zu den bakterizid wirkenden Antibiotika. Sie wirken ausschließlich auf gram-positive Bakterien. Anders als die β-Lactame fügen sie sich in die Strukturen der bereits vorhandenen Zellwände ein. Die dadurch entstehenden Perforationen (Löcher) lassen unkontrolliert Wasser diffundieren, die Bakterienzelle kann deshalb die Zytoplasmakonzentration nicht mehr regulieren und stirbt ab.

Glykopeptide 

Glykopeptide gehören ebenfalls zu den bakterizid wirkenden Antibiotika. Sie wirken ausschließlich auf gram-positive Bakterien. Anders als die β-Lactame fügen sie sich in die Strukturen der bereits vorhandenen Zellwände ein. Die dadurch entstehenden Perforationen (Löcher) lassen unkontrolliert Wasser diffundieren, die Bakterienzelle kann deshalb die Zytoplasmakonzentration nicht mehr regulieren und stirbt ab.

Tetracyline

Tetracycline wirken gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Tetracycline lagern sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit an und verhindern damit die Anlagerung der tRNA, wodurch keine Proteine gebildet werden können. Die Wirkungsweise ist also bakteriostatisch. Durch Calciumionen, etwa in Milch oder in Antacida, werden die Tetracycline deaktiviert. Zwischen einer Einnahme von Antacida bzw. Milchprodukten und Tetracyclin sollte deshalb ein Abstand von mindestens zwei Stunden eingehalten werden.

Makrolid-Antibiotika

Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten. Der Tunnel, durch den die neu gebildete Polypeptidkette das Ribosom verlässt, ist durch sie blockiert. Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man Makrolid-Antibiotika auch Translationshemmer nennt. Diese Antibiotika sind bakteriostatisch. Ein Beispiel hierfür ist Erythromycin.

Aminoglycosid-Antibiotika

Aminoglycosid-Antibiotika lagern sich auch an die 30 S-Ribosomen an, wobei aber die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und die sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Diese Antibiotika wirken bakterizid.

Polypeptid-Antibiotika 

Polypeptid-Antibiotika finden - wie die Erstgenannten - ihren Wirkungsort in der Plasmamembran. Die Transportmechanismen werden hier gestört, weshalb für die Zellfunktion schädliche Stoffe nicht mehr ausgefiltert werden.

Chinolone

Chinolone sind im Grunde genommen keine Antibiotika nach der alten Definition. Sie werden ausschließlich synthetisch hergestellt. Sie gehören hinsichtlich ihres Wirkungsprinzips zu den Gyrasehemmern. Das Enzym DNA-Gyrase ist im Bakterium für das Verdrillen der DNA-Stränge unverzichtbar und führt während der DNA-Replikation zur Verringerung auftretender innermolekularer Spannungen. Durch die Verabreichung des Antibiotikums wird dieses Enzym inaktiviert.

Sulfonamide 

Sulfonamide werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet. Sie stören die Nucleinsäuresynthese mittels eines Eingriffs in den Folsäurezyklus.

Nebenwirkungen In der Regel sind Antibiotika gut verträglich und haben eine große therapeutische Breite. Hauptnebenwirkungen sind Allergien, Störungen der Darmflora (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und das Auftreten von Pilzinfektionen, selten pseudomembranöse Colitis). Selten verursachen Antibiotika auch organtoxische Wirkungen, so etwa Gentamicin Nieren- und Hörschäden. Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer (innerlicher) Verabreichung so starke Nebenwirkungen, dass sie nur örtlich angewendet werden. Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika.Bei manchen Infektionen wie der Lues oder Borreliose können Antibiotika eine so genannte Herxheimer-Reaktion auslösen, bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetöteten Bakterien überschwemmt wird.Resistenz Unter Antibiotikaresistenz versteht man die erworbene Widerstandsfähigkeit von Bakterienstämmen gegen ein Antibiotikum, gegen das sie normalerweise empfindlich wären. Bei resistenten Bakterien führt die Behandlung mit einem bestimmten oder gar mehreren Antibiotika nicht mehr zu ihrem Absterben oder ihrer Wachstumshemmung. Antibiotikaresistenz ist ein wachsendes Problem. Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europäer mit Bakterien, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind – 50.000 von ihnen starben daran.